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研究發現“老藥”卡博替尼對c-KIT激酶突變驅動的胃腸間質瘤具有抑制作用

  近期,中國科學院合肥物質科學研究院強磁場科學中心研究員劉青松課題組和劉靜課題組在老藥新用方面取得又一進展,發現已上市的靶向藥物卡博替尼對于含有c-KIT激酶原發性突變或繼發性耐藥突變的胃腸間質瘤具有顯著的抑制作用,目前該成果在線發表于國際期刊Cancer Letters(2019, Jan 23, doi: 10.1016/j.canlet.2019.01.024)。

  胃腸間質瘤(GISTs)是消化道系統最常見的間葉源性腫瘤,也是較為常見的惡性腫瘤之一。研究表明,GISTs的發生主要與c-KIT基因突變導致酪氨酸激酶持續活化使突變細胞增殖失控有關,80%至88% GISTs的發生源于c-KIT基因功能獲得性突變。目前已有3個針對c-KIT激酶的小分子靶向藥物獲批上市用于GISTs的治療,即一代藥物伊馬替尼、二代藥物舒尼替尼及三代藥物瑞格菲尼。特別是伊馬替尼的成功上市,極大改善了臨床的用藥現狀。但是隨著這些藥物在臨床上的使用,其響應率低、安全性差以及耐藥問題日趨嚴重。因此,開發新型的c-KIT激酶抑制劑、拓展藥物多樣性具有重要的臨床意義,而老藥新用策略在節約新藥研發成本、縮短藥物研發時間等方面具有明顯的優勢。

  卡博替尼(Cabozantinib)是由美國Exelixis生物制藥公司研發的一種多靶點激酶抑制劑,其作用靶點主要包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET等,目前已被美國FDA批準用于治療甲狀腺髓樣癌、肝癌和晚期腎癌。研究團隊在通過自主構建的以激酶為靶點的藥物評價BaF3工程細胞文庫對已上市藥物進行高通量篩選的過程中,發現卡博替尼對于c-KIT激酶的多種突變均有強烈的抑制作用,尤其是可以克服目前引發伊馬替尼及舒尼替尼耐藥的Activation loops區的突變,包括D820E/G/Y、D816E、N822K、A829P等。此外,針對引起伊馬替尼耐藥的ATP結合區突變如T670I、V654A也具有顯著的抑制作用,其作用強度與舒尼替尼相當。在相關的動物模型上,卡博替尼表現出優于一線藥物伊馬替尼及二線藥物舒尼替尼的抑瘤效果,并在具有c-KIT突變的胃腸間質瘤病人的原代細胞上也顯示出顯著的抗增殖作用。此項研究成果為卡博替尼在胃腸間質瘤上的新應用提供了理論依據,也為臨床上提供了潛在的新用藥選擇。

  該研究成果獲得國家自然科學基金、中科院“個性化藥物”先導專項、中科院前沿科學重點研究計劃、博士后基金特別資助項目等的支持。

 

卡博替尼在胃腸間質瘤相關的體外細胞及體內動物模型上的作用

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